Die Ozeane – so scheint es – bergen eine schier unerschöpfliche Quelle an pharmakologisch aktiven Wirkstoffen. Der Grund: Unter dem Meeresspiegel spielt sich ein erbarmungsloser Überlebenskampf ab. Doch ist es nicht die schnelle Flucht, der dicke Panzer oder die perfekte Tarnung, mit der sich Pflanzen und Tiere schützen, sondern es sind die unterschiedlichsten bioaktiven Substanzen, die sie zur Verteidigung, zum Schutz vor dem Überwachsen durch andere Organismen und gegen Infektionen einsetzen. Für die neuropharmakologische Forschung und für die Entwicklung neuartiger therapeutischer Wirkstoffe sind diese spezialisierten Moleküle von großem Interesse. So sind Toxine aus dem Gift der Kegelschnecke zum Vorbild für eine neue Generation von Medikamenten geworden, auf die vor allem in der Schmerztherapie große Hoffnungen gesetzt werden. Sie sollen effektiver und mit einer deutlich verringerten Gefahr der körperlichen Abhängigkeit wirken, so die hoch gesteckten Erwartungen der Wissenschaftler, die weltweit an ihrer Erforschung arbeiten; ein Wirkstoff dieser Substanzklasse steht in den USA kurz vor der Markteinführung.

Langsam, aber tödlich Conus magus, Conus geographus, Conus textile – dies sind nur einige der mehr als 500 verschiedenen Kegelschnecken, die in den Korallenriffen tropischer Meere zu Hause sind. Sie sind zwar langsam, können aber trotzdem schnelle und wendige Fische erbeuten. Zum Beutefang setzen alle Kegelschnecken einen prinzipiell gleich aufgebauten Giftapparat ein.

Abbildung: Das Gift wird im schlauchförmigen Giftkanal gebildet (a). Die im Radulasack befindlichen, pfeilförmigen Radulazähnchen werden in den Pharynx (Schlund) transportiert, hier mit Gift gefüllt und mit hohem Druck aus dem Proboscis (Schlundrohr) in das Beutetier geschossen (b). Jeder Zahn ist ein eingerolltes Chitinblättchen und stellt einen mit Widerhaken versehenen hohlen Pfeil dar.

und Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme eines pfeilartigen Radulazahns der Kegelschnecke Conus textile.

Ein wesentliches Merkmal der Conotoxine ist ihre hohe Affinität und außergewöhnliche Spezifität für bestimmte Rezeptoren und Ionenkanäle. So blockieren -Conotoxine jeweils nur einen Typ von präsynaptischen Kalziumkanälen, beispielsweise solche, die im Herz oder an der Muskulatur zu finden sind. Diese Kombination von hoher Wirksamkeit und Spezifität, ihre verblüffende Zielgenauigkeit macht diese Peptide zu wichtigen Werkzeugen für die neuropharmakologische Forschung. Von besonderem Interesse ist hierbei die Rolle von Ionenkanälen bei der Zell-Zell-Kommunikation. Fortschritte auf diesem Gebiet konnten vor allem durch die Entwicklung von hochaffinen Inhibitoren aus dem Gift von Skorpionen, Schlangen und Kegelschnecken erzielt werden. Mit Hilfe dieser Peptid-Toxine gelang es, Ionenkanäle aus nativem Gewebe zu isolieren, um ihre Struktur und Funktion analysieren zu können. So gelang es zum Beispiel, die Struktur der Porenregion von Kaliumkanälen mit Hilfe von Toxinen aus dem Gift von Skorpionen aufzuklären. Mit Hilfe geeigneter biochemischer Methoden lassen sich die Kegelschnecken-Gifte in ihre Bestandteile auftrennen, einzelne Peptide gezielt isolieren. Am Zentrum der Rechtsmedizin des Universitätsklinikums untersucht unsere Arbeitsgruppe, welche Peptide mit welchem Zielmolekül interagieren. Obwohl Kaliumkanäle eine sehr heterogene Gruppe von Ionenkanälen darstellen, gibt es in den Giften von Kegelschnecken nur wenige bisher charakterisierte Toxine, die mit diesen Ionenkanälen interagieren. So gelang unserer Arbeitsgruppe die Isolierung und Charakterisierung einer neuen Familie an Conotoxinen, die an spannungsabhängige Kaliumkanäle von Wirbeltieren bindet. Bei der elektrischen Erregbarkeit von Zellen spielen diese Kanäle eine sehr wichtige Rolle, da sie für die Länge und Frequenz von Aktionspotenzialen mit verantwortlich sind. Ebenso konnten wir ein Peptid isolieren, das in ersten Versuchen eine vielversprechende Wirkung am Acetylcholinrezeptor zeigt. Die Charakterisierung dieser neuen Peptide schafft somit Werkzeuge zur physiologischen Untersuchung der jeweiligen Ionenkanäle und damit Grundlagen für den möglichen klinischen Einsatz von Conotoxinen.

Ein Arzneimittel ist durch seinen hohen therapeutischen Effekt bei möglichst geringen Nebenwirkungen charakterisiert. Einige Conotoxine erfüllen diese Anforderungen – vor allem im Bereich der Schmerztherapie. Acht Substanzen aus der Klasse der Conotoxine befinden sich weltweit in unterschiedlichen Phasen der klinischen Erprobung. So hat das Medikament PRIALT™ der Firma Elan Pharmaceuticals, Inc. (USA), ein synthetisches Äquivalent zu dem -conotoxin MVIIA von Conus magus, bereits alle klinischen Testphasen erfolgreich durchlaufen. Die Markteinführung in den USA erfolgte Anfang 2005, für den europäischen Markt ist ebenfalls eine Zulassung beantragt. Ähnlich wie Morphin unterbricht PRIALT™ die Schmerzweiterleitung zum Gehirn. Bei dem »Target« (Zielmolekül) dieses Medikaments handelt es sich um präsynaptische Kalziumkanäle an sensorischen Nervenenden, den so genannten Nozizeptoren (Schmerzrezeptoren). Die Öffnung dieser Kalziumkanäle löst die Freisetzung von Neurotransmittern aus. Durch die Blockade dieser Kanäle mit Hilfe von PRIALT™ erfolgt somit eine Unterbrechung der Signalweiterleitung, so dass das Schmerzsignal nicht mehr zum Gehirn gelangt. Völlig ohne Nebenwirkungen ist jedoch auch dieses neue Schmerzmittel nicht. Im Gegensatz zu Morphin ist das Ausmaß der Nebenwirkungen allerdings relativ gering. Ein weiterer Vorteil gegenüber Morphin liegt darin, dass der Wirkstoff, ersten Erkenntnissen zufolge, nicht süchtig macht. Medikamente mit der hohen Wirksamkeit und Spezifität der Conotoxine könnten somit die Therapie von Schmerz, aber auch, wie neueste Studien zeigen, von Epilepsie oder Herzrhythmusstörungen erheblich verbessern. Auch wenn Conotoxine selbst nicht als Arzneimittel dienen, so stellen sie wertvolle Leitsubstanzen dar, an denen sich die Entwicklung synthetischer Wirkstoffe orientieren kann. Die Gifte der Kegelschnecken sind somit auch zukünftig noch für manche Überraschung gut.